脑卒中相关性感染与脑卒中诱导免疫抑制
马嘉，闫福岭**
作者简介：马嘉，（1985-），女，硕士研究生，脑卒中相关性感染
通信联系人：闫福岭，（1961-），男，教授，硕士生导师，脑卒中相关性感染. E-mail: majia1228@163.com
（东南大学附属中大医院神经内科，南京 210009）
5 摘要：脑卒中相关性感染是脑卒中后常见的并发症，并且是当前的研究热点。目前普遍认为
脑卒中诱导的免疫抑制是脑卒中后感染发病的重要因素。本文将对脑卒中后感染及脑卒中诱
导免疫抑制目前研究的进展进行综述。
关键词：神经病学；脑卒中相关性感染；脑卒中诱导免疫抑制；交感神经系统；HPA 轴
中图分类号：R743.3
10
Stroke-associated-infection and stroke-induced
immunodepression syndrome
Ma Jia, Yan Fuling
(Department of Neurology, Zhongda Hospital affiliated to Southeast University, NanJing 210009)
15 Abstract: IStroke-associated-infection is a common complication, and is a current study focus.
Stroke-induced immunodepression syndrome is regarded as the main risk factor for strokeassociated-
infection. This summary introduces the recent study results about the infection after
stroke and stroke-induced immunodepression syndrome.
Keywords: neurology; stroke-associated-infection; stroke-induced immunodepression syndrome;
20 sympathetic nervous system; HPA axis
0 引言
脑卒中相关性感染是脑卒中后常见的并发症，并且是当前的研究热点。目前普遍认为脑
卒中诱导的免疫抑制是脑卒中后感染发病的重要因素。本文将对脑卒中后感染及脑卒中诱导
25 免疫抑制目前研究的进展进行综述。
1 脑卒中相关性感染
Vargas 等[5]在ESPIAS 研究中提出了SAI 的概念，指脑卒中发病后7 天内发生的感染，
病原体多为细菌。以肺炎最多见，其次是泌尿系感染。诊断符合美国CDC 院内感染的标准，
其中75％发生在病后的前3 天内。与院内获得性感染不完全等同，后者不包括入院48 小时
30 内发生的感染[6]。但是目前的研究对于脑卒中后感染的期限规定并不统一，时间较长者研究
终点多为脑卒中后3 个月。
脑卒中后感染的发生率是脑卒中感染研究的焦点，在发展中国家及发达国家都有这类的
研究。
卒中后感染对脑卒中患者的临床预后的影响也是研究的焦点。一项大型的研究表明在合
35 并肺部感染的脑卒中患者在脑卒中后30 天内死亡率是27%；而未合并感染的患者死亡率是
4%（P<0.001）[7]。Obliagele 等报道在合并感染患者与未合并感染患者之间功能预后存在显
著差别：合并肺部感染的患者出院时有9%可以不需帮助独立行走；而在未合并肺部感染的
患者在出院时可独立行走的患者达43%（P<0.0001）[8]。一项随访调查表明，在脑卒中患者
出院后的15 个月左右，合并肺部感染的患者改良Rankin Scale 评分较未合并感染的患者明
40 显增高，而Barthel 指数明显降低。这表明合并肺部感染的患者残疾的水平更高[9]。
 关于卒中后感染的危险因素主要包括：脑卒中的严重程度，全前循环脑梗死，Barthel
指数小于5 分（0-20 分），GSG 评分小于9 分，大脑中动脉供血区脑梗死，65 岁以上，近
期房颤，女性，胃管鼻饲，心衰病史，机械通气，基底节区非腔隙性脑梗死，吞咽困难，
NIHSS 评分在10 分以上，入院时胸摄片异常[10]。
45 脑卒中后免疫抑制是近来提出的导致脑卒中后感染的一个重要原因。2003 年Prass 等[10]
根据动物实验结果，提出来脑卒中诱导的免疫抑制综合征（stroke-induced immunodepression
syndrome，SIDS）的概念，其特点是快速持久的细胞免疫反应受到抑制。这种综合征的鼠
模型不可避免的伴随自发感染肺炎和败血症。SIDS 主要表现为单核细胞活性下降、淋巴细
胞减少、Th1/Th2 转换和干扰素-γ（interferon-γ，INF-γ）产生减少，从而引起自发性全身性
50 细菌感染和肺炎。这表明SIDS 在感染的发生中起重要的作用，感染可能是SIDS 的一个重
要临床表现[11]。
2 脑卒中后交感神经系统，HPA 轴及免疫系统改变
急性脑卒中是一很典型的应激状态，已经有许多研究表明在这种应激状态下，患者的
HPA 轴及交感神经活性是增强的[12]。近期临床研究表明，急性脑卒中后，不仅存在交感神
55 经的活性增强，同时也存在肾上腺髓质释放儿茶酚胺的增加。脑梗死患者早期，血浆糖皮质
激素及NE 水平可增高，而且心律失常的高发生率和心肌酶的频繁升高也可转而增加交感神
经的活性[13]；有研究表明交感神经的活性增高与感染易感性和高死亡率是独立相关的[14]。
HPA 轴是中枢神经系统与免疫细胞之间信息传递的基础。HPA 轴的主要组成部分包括：
下丘脑的室旁核（PVN），腺垂体和肾上腺皮质。下丘脑室旁核分泌促肾上腺皮质激素释放
60 激素（CRH）至垂体门静脉，刺激垂体前叶腺体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），后者随
血液循环至肾上腺，刺激糖皮质激素分泌。
交感神经系统起源于脑干的蓝斑核和延髓头端腹外侧，交感神经节后纤维通过椎旁或椎
前节，在不同的组织释放去甲肾上腺素（NE）。当蓝斑核激活后从复杂的神经元网络释放
肾上腺素。
65 当以上的动态平衡受到威胁时，HPA 轴和交感神经系统被激活，引起外周糖皮质激素
水平增高（GCs，由肾上腺皮质释放)，及儿茶酚胺水平增高（CAs，由交感神经终末端及肾
上腺髓质释放）[14]。HPA 轴和SNS 都参与正反馈调节，当二者中一个系统激活后另一系统
也将被激活。
免疫器官受广泛的交感神经支配，且大部分免疫细胞表面表达肾上腺素能受体。因此交
70 感神经激活可致免疫系统发生改变。持续的儿茶酚胺增高将减少外周血淋巴细胞数量，选择
性抑制Th1 细胞释放细胞因子INF-r 及IL-2，抑制抗原提呈细胞诱导Th1 细胞反应能力[15]。
在动物实验中，Offner 等发现，实验性脑卒中后最初数小时外周免疫系统的迅速激活，
表现为大脑中动脉闭塞后6 小时，同侧皮质和纹状体局部的炎性细胞因子、趋化因子表达增
强，刺激脾脏细胞分泌高水平的促炎因子TNF-α，INF-β，IL-6，MCP-1，IL-2 以及抗炎
75 因子IL-10[15]。至脑卒中后96 小时，多种促炎细胞因子和趋化因子水平下降，而抗炎因子
IL-10 和TGF-β水平增高，免疫系统因此由激活状态演变为抑制状态。具体表现为脾脏体积、
细胞数量尤其是T 细胞显著减少，脾脏分泌炎性细胞因子的水平下降[15]。由于FoxP3＋调
节型T 细胞控制着免疫系统的激活，Offner 等就研究了调节型T 细胞，发现在MCAO 鼠调
节型T 细胞的水平升高了3 倍，再次提示在脑组织损伤后，抗炎反应和免疫抑制占优势[16]。
80 脑卒中后交感神经系统的激活与免疫系统的变化是有关联的，这种免疫系统发生的改变
 时脑卒中后感染发生的一个危险因素。Prass 等将实验小鼠分为MCAO 组、假手术组和正常
对照组，发现脑缺血局部促炎细胞因子增加，激活交感肾上腺髓质系统，进而导致快速持久
的细胞免疫抑制，表现为单核细胞活性下降，淋巴细胞减少，Th1/Th2 转换，从而INF-γ 产
生减少，引发全身感染及肺炎[10]。这种感染可以通过交感神经阻断剂普萘洛尔进行预防，
85 证明儿茶酚胺是介导脑卒中后抗感染免疫功能下降的主要因素[17]。脑卒中后脑实质及脑脊
液中炎症细胞因子IL-1β、TNF-α 及IL-6 水平增加，可通过细胞间隙扩散或者经脑脊液、
血流直接激活交感神经系统，进而产生外周免疫系统抑制。Woiciechowsky 等通过48 小时
持续在小鼠脑室和下丘脑注射重组TNF-α 和IL-1β，来观察内毒素诱导的鼠外周血中促炎
因子水平变化，同时使用普萘洛尔阻断交感神经传导，研究表明，使用普萘洛尔后不但抑制
90 了IL-10 的增加，而且使得内毒素诱导IL-10 增加的能力受到损害[9]。研究提示血浆变肾上
腺素和去甲变肾上腺素的水平与循环中淋巴细胞的总数呈负相关。Christian 等认为在脑损伤
患者，儿茶酚胺介导了IL－10 的释放，并且这是脑损伤患者出现全身免疫抑制的一种关键
机制[12]。
Rogers 等发现急性脑卒中患者外周血CD3+、CD4+T 细胞计数下降，CD8+T 细胞计数
95 升高，CD4+/CD8+比值下降[18]。Klehmet 等发现在脑卒中患者共同存在的一个特点是：T 淋
巴细胞迅速减少，淋巴细胞INF-r 产生受抑制，且在已经存在感染的患者CD4+T 淋巴细胞
计数下降更明显[19]。
有研究发现脑梗死面积大小是预测脑卒中后感染发生的预测因素，并且与入院时及入院
后第二天的T 细胞计数及细胞毒性T 细胞（CTL）呈负相关[20,21,22]。Andreas 等在脑卒中病
100 程的第1 、4 天 分别采集50 名脑卒中患者（病例组）及40 名健康人（对照组）的外周血
（两组在年龄上互相匹配），测定血中HLA-DR 表达率，LPS 刺激下TNF-a 的含量。并且
将上述指标与NIHSS 评分表，脑梗死面积进行相关分析。统计结果表明脑梗死面积是导致
脑卒中后第1、4 天的淋巴细胞数目减少的主要因素。大面积脑梗死后单核细胞计数明显增
高，但功能显著减退。单因素分析表明Th 细胞数目减少，HLA-DR 表达下降，单核细胞产
105 生TNF-a 水平与脑卒中后感染发生相关。但是，只有脑卒中的面积是呼吸道感染发生的独
立预测因素[23]。
3 脑卒中后感染的干预措施
根据脑卒中后感染发生的机制，目前针对脑卒中后感染的干预措施主要有预防性抗生素
应用以及干预交感神经系统活性剂免疫细胞因子网络制剂的应用。
110 脑卒中后感染对脑卒中预后的恶劣影响以及脑卒中后存在免疫抑制状态促使研究者们
进行预防性抗生素干预。动物实验方面，Meisel 等建立了MCAO 小鼠模型，并在建模后12
小时内予以莫西沙星进行预防性抗感染治疗，实验结果表明通过预防性抗生素使用可以显著
降低小鼠死亡率并改善神经功能缺损症状[24]。动物实验表明，米诺环素（一种半合成的四
环素类抗生素）同样具有神经保护作用，其具体机制为在MCAO 小鼠模型建模后5 小时开
115 始予以小剂量的静脉用药后可以减小脑梗死面积[25]。
在临床实验中，针对急性脑卒中患者预防性应用左氧氟沙星（500mg ivgtt qd，连用3
天）并不能起到预防感染的作用，并且可能会影响患者病情的康复[26]。然而，一项双盲随
机对照临床试验表明使用莫西沙星（400 mg ivgtt qd，连用5 天）则可以预防感染的发生[27]。
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