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骨髓干细胞移植对急性心肌梗死后远期左 室收缩功能的影响# 罗丹1，陈龙1，童嘉毅1，金辉2，马根山1** 5 （1. 东南大学附属中大医院，南京 210009； 2. 东南大学公共卫生学院，南京 210009） 摘要：目的 对随访期2 年或以上的临床随机对照试验进行荟萃分析，探讨骨髓干细胞(BMC) 移植对急性心肌梗死后患者远期左室收缩功能的影响。方法 系统检索数据库MEDLINE， EMBASE，Cochrane 图书馆和Cochrane 对照试验注册中心，中国生物医学磁盘数据库；时 10 间为从建库到2012 年7 月。用统一表格提取资料，应用RevMan 5.0 软件进行定量分析。结 果 6 篇临床试验合计551 名患者纳入本荟萃分析。与对照组相比，BMC 移植使左室射血分 数(LVEF)显著增加（5.09%, 95% CI: 2.67%-7.52%, P<0.0001）。亚组分析显示，基线LVEF 低于42%的患者从BMC 治疗中获益明显，LVEF 显著改善，而基线LVEF 高于42%的患者 未能从中获益。结论 BMC 移植能够在标准治疗的基础上进一步增加急性心肌梗死后的 15 LVEF，改善左室收缩功能，该效应至少能保持到2 年以上。该效应还需要未来大规模随机 临床试验来证实。 关键词：心肌梗死；射血分数；骨髓干细胞；荟萃分析 中图分类号：R541.4 20 Long-term effect of bone marrow-derived cells transplantation on left ventricular systolic function in patients with acute myocardial infarction LUO Dan1, CHEN Long1, TONG Jiayi1, JIN Hui2, MA Genshan1 (1. Zhongda Hospital, Southeast University, NanJing 210009; 25 2. School of Public Health,Southeast University, NanJing 210009) Abstract: Objective To investigate the long-term effect of bone marrow-derived cells (BMC) therapy on left ventricular systolic function in patients after acute myocardial infarction (AMI) by performing meta-analysis of randomized controlled trials with follow-up 2 years. Methods Specific terms were used to conduct a systematic literature search of MEDLINE, EMBASE, the 30 Cochrane Library and the Cochrane Central Register of Controlled Trials, and the China Biological Medicine Disk database from their inception to July 2012. A standardized form was used to extract information, and RevMan version 5.0 was used to analyze outcome data quantitatively. Results Six trials comprising 551 patients were included. Compared with controls, BMC therapy significantly improved left ventricular ejection fraction (LVEF) (5.09%, 95% CI: 35 2.67% to 7.52%, P<0.0001). Subgroup analysis revealed that significant improvement of LVEF induced by BMC therapy could be observed in patients with baseline LVEF 42%, but disappeared in those with baseline LVEF>42%. Conclusion Intracoronary BMC infusion in patients with AMI may further increase LVEF and improve left ventricular systolic function on top of standard therapy; especially the beneficial effects could last for long term. The findings 40 need to be validated in the future. Keywords: myocardial infarction; ejection fration; bone marrow-derived cells; meta-analysis 0 引言 急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是人类主要的死亡原因之一[1]。随着 基金项目：教育部高等学校博士学科点专项科研基金（20090092120059）；国家自然科学基金（No:81070265） 作者简介：罗丹，（1967-），男，副主任医师，主要研究方向为冠心病的诊治。 通信联系人：马根山，（1963-），男，教授 主任医师，主要研究方向为冠心病的发病机制、诊断和治疗。 E-mail: magenshan@hotmail.com 药物治疗、经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary 45 intervention，PCI）治疗和冠状动脉搭 桥术的进步和应用，AMI 患者的存活率在过去的数十年得到大大改善。然而，由于AMI 造 成的心肌细胞大量丧失、心肌内源性再生能力的有限，以及传统治疗不能修复受损的心肌组 织，AMI 后的心力衰竭显著增加，严重影响患者的生活质量和预期寿命[1-2]。 近年来干细胞治疗已成为心肌修复最有潜力的治疗策略之一[2-3]。大量的动物实验表明 50 骨髓源性干细胞（bone marrow-derived cells，BMC）移植可以显著改善AMI 后的左室收缩 功能[3]，然而随后进行的大量临床试验得到的结果并不一致[4-9]。已有的荟萃分析提示，BMC 治疗可改善AMI 后左室收缩功能，但这些荟萃分析所纳入的临床试验随访期多较短[10-12]， 目前BMC 移植对AMI 后左室收缩功能的远期影响尚不清楚。本文拟通过对随访期达2 年 或以上的随机对照研究进行荟萃分析，来评估BMC 移植对AMI 患者远期左心室收缩功能 55 的影响。 1 方法 1.1 检索策略 对BMC 移植治疗AMI 的文献进行系统检索。检索数据库包括：MEDLINE，EMBASE， Cochrane 图书馆和Cochrane 对照试验注册中心，中国生物医学磁盘数据库。检索时间跨度 60 为从各数据库建立到2012 年7 月。英文检索词为：(stem cell OR bone marrow cell) AND (heart infarction OR myocardial ischemia) AND (clinical study OR epidemiologic study characteristics as topic)。中文检索词为：（干细胞或骨髓细胞或祖细胞）与（心肌梗塞或心肌梗死）。同 时手工检索相关综述和论文的参考文献。没有语言、出版类型和状态的限制。 1.2 文献纳入和排除标准 65 纳入标准包括：试验为随机对照研究；研究对象为AMI 患者并成功接受急诊PCI 治疗； 试验组给予任一途径的BMC 治疗；对照组未接受干细胞的治疗；随访期达2 年或以上；试 验结果中有左室射血分数。不符合上述全部标准的试验予以排除。由两名研究者（陈和童） 分别独立地进行文献检索。 1.3 资料提取和质量评估 70 入选的试验用统一表格提取资料，包括试验来源、出版年份、患者人口学资料、临床资 料、移植细胞的种类和剂量、移植途径、移植时机、随访时间以及左室射血分数等。用Jadad 量表评分来评价纳入研究质量。由两名研究者（陈和童）独立进行资料提取和质量评估，意 见有分歧且经协商不能解决的，由通讯作者（马）来决定。 1.4 统计学处理 75 左心室收缩功能的改变用患者随访末和基础左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）变化的平均值和标准差来评价。对于没有直接提供这些参数的试验，LVEF 变化的平均值由随访末平均LVEF 减去基础平均LVEF 获得。SD 参照Hristov 的公式计算获 得[12]，其中参数R 用BOOST 试验的数据计算获得[8,12]。 采用RevMan 5.0 对结果进行定量分析。异质性用x2 检验，P<0.05 时应用随机效应模型， 80 否则用固定效应模型。DerSimonian and Laird 方法用于随机效应模型，Mantel-Haenszel 方法 用于固定效应模型。P<0.05 时差异有统计学意义。用漏斗图评估可能存在的发表偏倚。此 外，考虑不同基础LVEF、移植细胞数量和随访时间等因素进行亚组分析。 2 结果 2.1 入选研究的特征和质量 85 初次检索共获得2288 篇文献，最终有6 篇[4-9]文献共551 个患者被纳入本荟萃分析(图 1)。各个试验的一般资料总结在表1。每个试验的样本量相对较小，从41 到204 个患者不 等。六个试验均有相似的临床背景（AMI 后成功地行急诊PCI 治疗）、相似的移植细胞种 类（BMC）、相同的移植途径（经冠状动脉内注射）、相似的干细胞移植时间（PCI 术后第 4~7 天）。但移植细胞数量[6.8×107~2.46×109（中位2.0×108 cells），其中一个试验移植细胞 90 数量未能获得]、随访时间[24~61 月（中位37 月)]、和基础LVEF [34%~50.7%（中位42%）] 有较大的异质性。 图1 入选研究的筛选过程 95 Fig.1 Identification process for eligible studies 表1 荟萃分析所纳入研究的一般特征 Tab.1 Characteristics of studies included in the meta-analysis 作者 出版时 间 样本 量 男性 (%) 年龄 (岁) 临床背景 细胞类 型 移植细胞数量 途径 细胞治疗的 时机 随访时间 （月） Jadad 评分 Assmus et al 2010 204 82 56 急性STEMI 后成 功地行急诊PCI BMC (2.36±1.74) ×108 经冠状动脉 内注射 PCI术后4 天 24 3 Beitnes et al 2011 100 84 57.4 急性STEMI 后成 功地行急诊PCI BMC 6.8×107 经冠状动脉 内注射 PCI术后6 天 37 3 Cao et al 2009 86 94.2 51 急性STEMI 后成 功地行急诊PCI BMC 1.25×108 经冠状动脉 内注射 PCI术后7 天 48 3 Malagoli et al 2010 41 — — 急性STEMI 后成 功地行急诊PCI BMC — 经冠状动脉 内注射 PCI术后5 天 37 2 Meyer et al 2009 60 70 56 急性STEMI 后成 功地行急诊PCI BMC (2.46±0.94) ×109∗ 经冠状动脉 内注射 PCI 术后4.8 天 61 3 Plewka et al 2011 60 70 56 急性STEMI 后成 功地行急诊PCI BMC (1.44±0.49) ×108 经冠状动脉 内注射 PCI术后7 天 24 3 100 此六个研究均未能保持双盲到随访期结束。5 个试验Jadad 评分为3 分，1 个为2 分(表 1)。漏斗图不对称，提示本荟萃分析存在发表偏性(图2)。 图2 漏斗图 Fig.2 Funnel plot 105 2.2 左心室收缩功能的变化 六个试验的左室射血分数的变化总结在表2。因异质性显著（x2 检验：P<0.05，I2>50%， 图2），故选用随机效应模型。荟萃分析结果显示，与对照组相比，BMC 移植组的LVEF 显著增加5.09%（95% CI，2.67%-7.52%，P<0.0001，图3)。 110 表2 荟萃分析所纳入研究的左室射血分数 Tab.2 Left ventricular ejection fraction at baseline and follow-up of studies included in the meta-analysis 入选受试者数 基础LVEF(%), mean(SD) 随访末LVEF(%), mean(SD) LVEF 的增加值(%), mean(SD) 纳入试验 移植组 对照组 移植组 对照组 移植组 对照组 移植组 对照组 Assmus et al 26 33 45.4(9.4) 48.7(10.4) 50.1(1.8) 43.6(1.6) 4.7(8.2) -5.1(9.4) Beitnes et al 50 50 45.7(9.4) 46.9(9.6) 47.5(9.0) 46.8(8.6) 1.8(7.0) -0.1(7.4) Cao et al 41 45 41.3(2,8) 40.7(3.1) 50.5(5.0) 46.4(5.2) 9.2(3.6) 5.7(3.8) Malagoli et al 21 20 38.4(1.5) 38.9(1.4) — — 9.9(5.3) 0.4(5.5) Meyer et al 30 30 50.0(10.0) 51.3(9.3) 47.5(16.7) 48.1(12.9) -2.5(11.9) -3.3(9.5) Plewka et al 40 20 35(6) 33(7) — — 10(2.5) 4.7(4.7) 115 图3 左室射血分数加权平均后的森林图 Fig.3 Forest plot of weighted mean difference in left ventricular ejection fraction 2.3 亚组分析 由于纳入试验的异质性较大，我们分别对不同基础LVEF、移植细胞数量和随访时间的 120 试验分组进行了亚组分析（表3）。结果显示：基础LVEF≤42%的患者能从BMC 治疗中显 著获益，当基础LVEF>42%时该获益消失。同时，仅移植细胞数量少于2.0×108 时，BMC 学术论文网Tag：代写硕士论文 代写论文 代写MBA论文 代写博士论文 |
