沙利度胺治疗HIV 相关复发性阿弗他溃疡
的系统评价#
朱丽丽，曾昕，李春洁，谭丹，陈谦明，王智**
基金项目：国家自然科学基金（30801294）；教育部博士点基金（20080610111）
作者简介：朱丽丽，（1986-），女，硕士研究生，口腔黏膜疾病的分子发病机理与防治。
通信联系人：王智，（1978-)，女，博士生导师，口腔黏膜疾病的分子发病机理与防治. E-mail:
wangzhi0506@126.com
5 （四川大学华西口腔医学院口腔疾病研究国家重点实验室，成都 610041）
摘要：目的 系统评价沙利度胺治疗 HIV 相关复发性阿弗他溃疡（RAU）的疗效及安全性。
方法 电子检索Cochrane 图书馆临床对照试验库（CENTRAL）、PubMed、EMBASE、CBM、CNKI、
VIP 等数据库，对符合纳入标准的研究，采用RevMan5.0 软件进行分析。结果 共有2 篇文
献纳入研究。Meta 分析结果显示：①疗效方面，沙利度胺组完全治愈率明显高于安慰剂组，
10 其差异具有统计学意义②不良反应方面，沙利度胺组皮疹和嗜睡的发生率高于安慰剂组，差
异具有统计学意义，周围神经病变的发生率在两组间差异无统计学意义。结论 沙利度胺治
疗HIV 相关RAU 优于安慰剂组，但增加了不良反应的发生率。考虑到本研究的局限性，还需
进一步开展高质量、大样本、多中心的随机对照试验来提供更高级别的证据。
关键词：沙利度胺；human immunodeficiency virus；复发性阿弗他溃疡；Meta 分析
  0 引言
复发性阿弗他溃疡(RAU)是HIV 感染者常见的临床症状之一，为反复发作的圆形或椭圆
40 形溃疡，疼痛明显。由于HIV 感染者抗感染和修复功能低下，容易发生口腔溃疡,且易发生
感染,给患者的身心带来极大的痛苦。临床上对这类病损进行治疗也可以在一定程度上提高
患者的生活质量。之前曾有报道利用沙利度胺治疗HIV 相关RAU 取得一定疗效，但尚不清
 楚相关研究质量如何，是否足以为沙利度胺用于治疗HIV 相关RAU 提供足够的证据。
本研究采用Cochrane 系统评价方法，对沙利度胺治疗HIV 相关RAU 的临床随机对照
45 试验进行系统评价，为其疗效和安全性提供可靠的证据。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
1.1.1 研究设计
随机对照试验（RCT），无论是否采用分配隐藏或盲法。
50 1.1.2 纳入对象
HIV 感染患者，临床和组织学检查确诊患有RAU
1.1.3 干预措施
沙利度胺与安慰剂比较
1.1.4 结局指标
55 有效性和安全性的评价指标：用药期间RAU 完全治愈率与不良反应发生率。
其中完全治愈定义为：①试验期间溃疡完全愈合及无新发溃疡出现②若试验期间中断给
药，但溃疡已愈合且持续到本次试验结束。不良反应如皮疹、嗜睡、周围神经病变等。
1.2 检索策略
计算机检索Cochrane 图书馆临床对照试验库（CENTRAL）、PubMed、EMBASE 、中
60 国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）
等。 文献检索以沙利度胺， 口炎型口疮, 复发性阿弗他溃疡,thalidomide, human
immunodeficiency virus，HIV, Stomatitis Aphthous ，recurrent aphthous ulcer 等为检索词进行
检索，语种不限，并检索纳入文献的参考文献，以期扩大检索范围。
1.3 质量评价和数据提取
65 由2 名评价员独立进行，按照预先设计的资料提取表收集每个纳入研究相关信息，内容
包括患者信息、研究方法、干预措施、测量指标等。以上过程如遇不同意见经讨论解决。
采用Cochrane HandBook 5.0 推荐的“偏倚风险评估”工具对纳入研究进行方法学质量
评价。评价内容包括：①随机分配方法；②隐蔽分组；③对研究对象、治疗方案实施者、研
究结果测量者或统计人员采用盲法；④结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他
70 偏倚来源。针对每个纳入研究，对上述6 条做出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不
清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）的评价。
1.4 统计分析
采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.0 软件进行分析。计数资料采用相对危险度（RR）
为疗效分析统计量，计量资料采用加权均数差（WMD）或标准化均数差（SMD）为疗效分
75 析统计量，各效应量以95%Cl 表示。异质性检验采用χ2 检验, 当各研究间有统计学和临床
同质性时（P>0.1， I2<50%），采用固定效应模型进行分析；如各研究间存在统计学异质性
（P<0.1，I2>50%），分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，若两个研
 究间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，可采用随机效应模型进行分
析，如果两组间异质性过大或存在明显临床异质性时，采用描述性分析。
80 2 结果
2.1 纳入研究的一般特征与方法学质量
共纳入2 篇文献【1-2】，均为英文文献。２篇研究均评价了沙利度胺组和安慰剂组治疗HIV
相关RAU 的疗效和安全性。纳入研究的一般特征见表1
表1 纳入研究的一般情况
85 Tab. 1 The general characteristics of included studies
Study Group N Age(year) Weight
(Kg)
Area of
ulcers
(mm2)
Total
diameter
(mm)
Jacobson
JM【1】
T
C
29
28
36.2±1.5
34.4±1.3
66.2±3.0
61.9±2.1
193.6±41.5
194.3±43.5
Ramirez‐A
mador
VA【2】
T
C
10
6
33.7 (9.7)
28.5 (4.4)
57.2(10.5)
69.1 (15.3)
34.1(23.8)
40.0(21.9)
Interventions Period of
treatment
Outcomes
T
C
200mg/d thalidomide for
4weeks
placebo
4 weeks
4 weeks
Complete healing of
the aphthous ulcers
adverse events
T
C
400mg/d thalidomide for
1week
200mg/d thalidomide for
7weeks
placebo
8 weeks
8 weeks
Complete healing of
the aphthous ulcers
adverse events
注：T：沙利度胺
C：安慰剂
90 偏倚风险评估结果：1 个研究采用了正确的随机分配和盲法，2 个研究均未描述具体的
隐蔽分组方法。1 个研究报告有失访/退出，但未进入最后的数据处理，该研究存在不完整数
据偏倚的高度可能性。2 个研究均报告了预先设计的全部测量指标，尚无法判断有无其他偏
倚来源。（图1 图2）
95 图1 偏倚风险比例图
Fig. 1 risk of bias of the included studies
注：图中纵轴为风险评估条目，横轴为该评价条目中“是”“否”“不清楚”占的百分比
 图2 方法学质量评价汇总图
Fig. 2 The summary chart of methodological 100 quality assessment
注：图中横轴为质量评价条目：
：满足此条目标准 ：为不满足或未提及此条目标准 部分满足或者从文献中无法得到足
够信息
105 2.2 疗效及安全性评价
2.2.1 完全治愈率
纳入的2 个RCT 均报道了完全治愈率，各研究间无异质性（P=0.40，I2=0），采用固定
效应模型进行Meta 分析。结果显示，沙利度胺组完全治愈率明显高于安慰剂组，其差异具
有统计学意义［RR=5.57， 95%Cl（2.20， 14.09）， P=0.0003］。（见图3）
110
图3 沙利度胺组与安慰剂组完全治愈率比较
Fig. 3 The rate of complete healing of ulcers between thalidomide group and placebo group
115 2.2.2 皮疹
纳入的2 个研究均报道了皮疹的发生，各研究间无异质性（P=0.97, I2=0）, 采用固定效
应模型进行Meta 分析。结果显示，沙利度胺组与安慰剂组相比，其差异具有统计学意义，
沙利度胺组皮疹的发生率明显高于安慰剂［RR=6.57， 95%Cl（1.66，25.94）， P=0.007］。
（见图4）
 图4 沙利度胺组与安慰剂组皮疹发生率比较
Fig. 4 The incidence of rash between thalidomide group and placebo group
125 2.2.3 嗜睡
纳入的2 个研究均报道了嗜睡的发生，各研究间无异质性（P=0.85, I2=0）, 采用固定效
应模型进行Meta 分析。结果显示，沙利度胺组与安慰剂组相比，其差异具有统计学意义，
沙利度胺组嗜睡的发生率高于安慰剂组［RR=3.08， 95%Cl（1.16，8.16）， P=0.02］。（见
图5）
130
图5 沙利度胺组与安慰剂组嗜睡发生率比较
Fig. 5 The incidence of somnolence between thalidomide group and placebo group
2.2.4 周围神经病变
135 纳入的2 个研究均报道了周围神经病变的发生，各研究间无异质性（P=0.71, I2=0）, 采
用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，沙利度胺组与安慰剂组相比，其差异无统计学
意义［RR=1.25， 95%Cl（0.48，3.24）， P=0.64］。（见图6）
图6 沙利度胺组与安慰剂组周围神经病变发生率比较
140 Fig. 6 The incidence of peripheral sensory neuropathy between thalidomide group and placebo group
3 讨论
沙利度胺，又称反应停，最初作为镇静剂和止痛剂应用于临床，主要用于治疗妊娠恶心、
呕吐，因其严重的致畸作用（胎儿海豹肢畸形）而一度臭名昭著，被迫退出历史舞台。FDA
145 认为, “2 0 世纪5 0 年代和6 0 年代后期惨剧发生后，对该药物的研究有些放缓，但从没有
真正停下来"【3】。20 世纪90 年代，研究者们发现沙利度胺具有抗炎、免疫抑制及血管生成
抑制等作用，因而再次应用于临床。在口腔方面，有研究显示，沙利度胺对治疗白塞病【4-5】、
重型口疮【6】、HIV 相关口腔溃疡均有一定疗效。
本系统评价以用药期间HIV 患者RAU 完全治愈率和不良反应发生率为结局指标，结果
150 显示，沙利度胺组完全治愈率明显高于安慰剂组。在不良反应方面，沙利度胺组皮疹和嗜睡
的发生率高于安慰剂组，而周围神经病变在两组间没有明显差异。
 本系统评价纳入的2 个研究均符合纳入/排除标准，均对基线进行了详细的描述，试验
组和对照组间具有可比性。仅1 个研究报道正确的随机分配和盲法，2 个研究均未描述具体
的隐蔽分组方法。1 个研究报告有失访/退出，但未进入最后的数据处理。因此，总体的研究
155 质量不高。
本研究提示，沙利度胺治疗HIV 相关RAU 优于安慰剂组，但增加了不良反应的发生率。
由于本研究纳入样本量较小，且总体质量不高，使论证强度受到一定的限制，因此有必要进
一步开展更为严谨的高质量、大样本、多中心的随机对照试验来进一步评价其疗效和安全性。