血红蛋白类携氧载体心脏作用的两面性
及其根源#
李涛1，杨成民2，刘进1**
基金项目：中国教育部博士点新教师基金（20100181120090）；国家自然科学基金面上项目（81070117）；
中国教育部博士后基金特别资助（201003700）
作者简介：李涛，（1981-），男，助理研究员，主要研究方向：围术期器官保护
通信联系人：刘进，（1956-），男，教授，主要研究方向：麻醉学. E-mail: scujinliu@gmail.com
5 （1. 四川大学华西医院麻醉与危重急救研究室，成都 610041；
2. 中国医学科学院输血研究所，成都 610052）
摘要：药物对心血管的影响值得全世界医疗工作者共同关注。减少药物的心血管副反应对于
降低严重并发症和死亡率有重大意义，也是我国发展医疗卫生事业，保障人民健康安全的重
大需求。血红蛋白类携氧载体（Hemoglobin-based oxygen carrier，HBOC）是一类人工血
10 液代用品，主要以人血、动物血以及基因重组血红蛋白为来源。由于其自身高效的携氧释氧
特性和对微循环系统良好的灌注能力，对于减轻缺血和缺血再灌注导致的脏器损伤有广阔的
应用前景。但随着HBOC 临床试验和动物实验的深入开展，出现了一些有争议的结果，主要
集中在其对心脏是发挥保护作用还是损伤作用。该文将对目前HBOC 制品的心脏相关作用及
其根源做一综述。
15 关键词：血红蛋白类携氧载体；心脏；缺血再灌注损伤；一氧化氮；氧自由基
 0 引言
心血管疾病是目前世界死亡率最高的疾病之一，研究显示，全球每年约有超过720 万人
直接死于该疾病[1-3]。而随着社会的老龄化发展，心血管病变会更加严重地影响病人的预后，
40 因为老年病人的心脏恢复能力更差[4]。因此，药物对心血管的影响值得全世界医疗工作者共
同关注。减少药物的心血管副反应对于降低严重并发症和死亡率有重大的科学、社会和经济
意义，也是我国发展医疗卫生事业，保障人民健康安全的重大需求。
 血红蛋白类携氧载体（Hemoglobin-based oxygen carrier，HBOC）是一类人工血液代用
品，主要以人血、动物血以及基因重组血红蛋白为来源。由于其自身高效的携氧释氧特性和
45 对微循环系统良好的灌注能力，对于减轻缺血和缺血再灌注导致的脏器损伤有广阔的应用前
景。HBOC 经过几十年的发展，已经形成了各种不同类型的制品，如基因重组血红蛋白、脂
质体包囊血红蛋白、共轭修饰血红蛋白和聚合血红蛋白等。各种HBOC 制品的生产工艺已
经日趋成熟，陆续在国外上市（南非）或者正在进行II、III 期临床试验[5]。随着HBOC 临
床试验和动物实验的深入开展，出现了一些有争议的结果，主要集中在其对心脏是发挥保护
50 作用还是损伤作用。以下将对目前HBOC 制品的心脏相关作用及其根源做一综述。
1 血红蛋白类携氧载体的心脏保护作用
到目前为止，大量研究指出HBOC 对缺血再灌注损伤心脏具有明显的保护作用。2005
年，Burmeister 等人[6] 给SD 大鼠静脉注射HBOC 溶液完成预处理后，结扎冠状动脉造成
SD 大鼠心脏缺血25 分钟，再灌注120 分钟，发现心肌梗死面积明显小于对照组，心律失常
55 和心肌细胞DNA ladder 的发生率也有显著降低。同年，Caswell 等人[7] 研究发现，犬心脏
用HBOC 溶液预处理后，结扎冠状动脉缺血90 分钟，再复灌270 分钟，与对照组心脏相比，
心肌组织的梗死面积减少了56%，并显著降低了肌酸激酶的释放和亲核细胞浸润的发生率。
2006 年，George 等人[8] 报道，犬静脉注射HBOC 溶液后，结扎冠状动脉缺血195 分钟，复
灌180 分钟，能明显改善缺血再灌注损伤心脏的功能并减少梗死面积。2009 年，李涛等人[9,10]
60 通过Langendorff 离体心脏灌注模型，证实了HBOC 对离体SD 大鼠心脏缺血再灌注损伤的
保护作用，同时还指出其保护作用与减少了心肌细胞的凋亡和恢复氧化硝化平衡有关。2010
年，该课题组的研究结果再次证实了HBOC对离体SD大鼠心脏缺血再灌注损伤的保护作用，
同时还指出其机制可能涉及下调线粒体氧化应激[11,12]。
2 血红蛋白类携氧载体的心脏损伤作用
65 另一方面，也有文献，主要是临床试验结果，持相反的观点。1999 年，Saxena 等[13] 将
HBOC 用于临床休克病人，发现输注后显著增加病人平均动脉压和死亡率。2000 年，Lamy
等[14] 的研究指出HBOC 降低了体外循环手术中病人的心排量。2003 年，Schubert 等[15]的临
床试验证实HBOC 虽然能减少择期手术中同种异体血的输注，但是也增加了病人的术后并
发症。2008 年，Natanson 和其同事[16]在世界著名的医学杂志《JAMA》上发表了一篇有关
70 HBOC 临床试验的Meta 分析，指出其增加了病人的死亡率并有潜在的引起心肌梗死的风险。
同时，《JAMA》杂志为这篇文章配发了编者按，指出在明确HBOC 制品潜在毒副作用及其
机理之前，不应再开展进一步的临床试验[17]。Natanson 博士的结论，间接导致2009 年美国
FDA 拒绝了Northfield 公司HBOC 产品（PolyHeme）的上市请求，引起了整个HBOC 行业
内部的极大震动。
75 3 血红蛋白类携氧载体的心脏作用两面性的根源
首先，综合文献报道和本文作者的研究，HBOC 对于心脏缺血损伤和缺血再灌注损伤的
保护，可能是通过如下机制：❶ 从形态上看，其体积远小于正常的红细胞，普通血细胞无
法通过微毛细血管，而HBOC 可以自由通过，灌注更加充分（如图1）；❷ 从功能上看，
HBOC 具有良好的携氧释氧能力，且能够通过2,3-DPG 的类似物调节修饰。此外，其P50 值，
80 Bohr 效应，Hill 系数等都与生理状态下全血类似，能更好地满足器官组织的氧供需平衡。❸
 HBOC 分子量远低于正常红细胞，因此黏度较低，有利于缺血缺氧组织的灌注，减少了糖酵
解的发生和乳酸的生成，减轻组织酸化，同时也减轻了缺血再灌注损伤。❹ HBOC 有效抑
制了心肌细胞的凋亡，恢复了心肌组织的氧化硝化平衡，减轻线粒体氧化应激，从而发挥明
确的心脏保护作用。因此，笔者认为，在缺血损伤之前输注HBOC，有效增加组织的氧储备，
85 这是发挥其心脏保护作用的关键。
图1. 携氧载体HBOC改善组织微循环氧供示意图
然而，针对临床试验所观察到的心脏损伤作用，目前认为，与以下三个因素密切相关：
90 循环系统高压，肺动脉高压和心肌氧化应激。
（1）循环系统高压
多项临床试验指出，HBOC 输注后会造成血管收缩，增加系统循环阻力，引起高血压反
应。血压的升高，一方面增加了心脏的负担，另一方面也减少了心肌组织的灌注，对心脏是
潜在的危害因素。目前学术界广泛接受的观点是，这种副作用主要是由于HBOC 中游离或
95 未聚合的血红蛋白（Hb），包括氧合或非氧合状态，与一氧化氮（NO）反应造成的[18]。Hb
能够与NO 反应，进而减少血管平滑肌细胞中的环鸟苷酸（cGMP）水平，抑制血管扩张，
促进血管收缩。这种生理反应会降低心率，心脏做功，心排血量，并减少对重要脏器的灌注
而造成缺氧。血压是临床前研究及临床试验中重要的评价指标，这对于预测潜在的脏器缺血
损伤，特别是对于有内皮功能障碍和冠脉疾病的病人有很好的指导价值[19]。此外，HBOC
100 本身的理化性质，例如胶体渗透压和黏度等，也会影响脉管系统及血压，改变心排和血管循
环阻力[20]。还有文献认为，刺激某些器官的血管内皮，也会导致下游细胞因子和酶的短暂
释放，如血管紧张素，内皮素和前列腺素等[21,22]，这些都会介导HBOC 导致的升血压作用，
进而影响心脏功能。
（2）肺血管高压
105 研究指出，HBOC 中游离或未聚合Hb，还会显著提高肺动脉压。与循环系统高压一致，
肺动脉高压也是重要的临床相关安全指标，对心脏功能有极大的影响。肺动脉压主要是通过
NO，前列环素（PGI2），内皮素（ET-1）等介质调节，这些介质均与Hb 和HBOC 有关联
[23-25]。然而，普遍的观点认为也是NO 在HBOC 导致的肺动脉高压中起重要作用。Malhotra
及其同事用双阿司匹林交联Hb（DCLHb or Hemassist）复苏失血性休克猪，发现了明显的
110 肺动脉高压，持续时间长达3 小时[26]。在该研究中，输注降低了NO 反应性的重组HBOC
虽然不能完全消除肺动脉高压，但是持续时间减少到1 小时[26]。Irwin 等对正常和缺氧的清
 醒大鼠推注聚合牛血红蛋白，均发现了肺动脉高压反应。通过S-亚硝基化反应增加NO 补
充，可以减轻缺氧大鼠的肺动脉高压，但是对于正常大鼠并没有显著作用[27]。Yu 等的研究
也指出，清醒山羊输注HBOC-201 会显著增加肺动脉高压，持续时间超过3 小时。而输注
115 前1 小时吸入80ppm 的NO 气体，以及在输注后吸入5ppm 的NO 可以完全避免HBOC 的
肺动脉升压作用[24]。临床试验中，使用DCLHb 的患者，504 例中有1 例发现肺动脉高压，
而505 例对照组中没有发现。输注HBOC-201 的患者中，708 例中有3 例发现肺动脉高压，
而对照组的618 例均没发现[28]。
（3）氧化应激
120 HBOC 是高携氧的液体，输注后会携带大量氧进入机体组织，这对于正常组织可能是有
益的。然而，在有缺血症状的组织，大量氧的进入无疑会增加氧自由基的形成，加重再灌注
损伤。此外，HBOC 相关的心脏副作用，还与氧化还原反应和高铁（Fe4+）血红蛋白的形成
密切相关。在大鼠的胃肠道血液循环系统中，用HBOC 处理后，会增加微循环对荧光标记
的白蛋白的通透性[29]，这种作用与HBOC 的氧化反应作用有关[30]。虽然在体试验指出HBOC
125 与组织的氧化损伤，包括心脏损伤密切相关[31]，但其氧化副反应的确切机制目前还不清楚。
因此，目前观察到的HBOC 心脏副反应，很可能与其中游离或未聚合Hb 清除NO 以及
自身复杂的超氧化反应有关。心血管系统是HBOC 毒性作用的主要靶点，明确的生化和细
胞水平机制还有待进一步探讨。
4 展望
130 过去的几年中，为了克服HBOC 相关的毒副反应，各国科学家已经进行了很多探索。
例如，为了减少HBOC 介导的高血压反应，有学者将制备的HBOC 产品用脂质体或其他高
分子可降解材料包裹，形成红细胞样制品。这样处理的优势在于可以有效减少制品中游离
Hb 的含量减少与NO 之间的反应，也可以将各种NO 供体或还原性酶加入其中，抑制前期
所观察到的HBOC 副反应[32]。为了缓解HBOC 带来的超氧化反应，Thomas Chang 等人提出
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